Новый сайт движения! >>>
ДВИЖЕНИЕ ЗА ВОЗРОЖДЕНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ НАУКИ
Начало ?????????? ????? ??????????? ???????? ???????????????? ??????? ???????? ??????? Контакты
12.09.07 ? ???????? ????? ????? ?? ????? ??????
10.09.07 ??????? ??????????. ?????????? ????????????
10.09.07 ???????? ????????. ??????????? ?????? ??????????? ?????????
10.09.07 ?. ???????. ?????? ??????? ???? ????????????? ?????????????
09.09.07 ?.?. ?????????, ?.?. ???????. ?????????? ???????? ????????????
09.09.07 ? ??????????? ???????????: «??????? ???????????...»
09.09.07 ?????? ??????? ???????. ????? ?????????? ?????????
08.09.07 ?.????????. ? ?????? ??????????? ?????? ?? 2020 ????
08.09.07 ????? ???????. ?????????? ? ??????-??????????? ?????? ???????????
08.09.07 ??????: ????????? «??????-????????»
07.09.07 ?????? ???????????. ??????????? ????????… ???.
07.09.07 ???????????? ??? ??????????: ????? ????? ?????????? ?????
07.09.07 ????????? ???? ??? ?????? ?? ????? ???? ????????? ?????? ?????????
06.09.07 ?????????? «?? ????????????? ???????? ? ?????? ? ?????? ?? ???? ??????»
06.09.07 ????????? ?????????? ???????????????? ??????????? ???????? «???» ? ?????????? ?? ?????? ??????? ? ??????? ??. ??? ?? ??? ?????
06.09.07 ????????? ????????? ??????? ???? ?? ?????
05.09.07 ?? ????? ??????? ? ??????????: ???????

Rambler's Top100

Наш сайт является участником Кольца Патриотических Ресурсов
Кольцо Патриотических Ресурсов

наш баннер
?. ???????. ?????? ??????? ???? ????????????? ?????????????

ЭПИГРАФ

Россия хочет стать Анголой, самой независимой страной в мире, - от которой ничего не зависит (из анекдота).

ВВЕДЕНИЕ

В марте 2005 года произошло важнейшее для судьбы России событие: Россия перестала производить антибиотики. Россия попала в полную зависимость от поставок лекарств из-за границы, причем уже не только из государств Запада [1]. 22 марта 2006 года прошла пресс-конференция в Госдуме на тему "Россия - без лекарств. Нужны экстренные меры". Было провозглашено, что России нужны срочные меры по воссозданию лекарственной независимости [2]. Заместителя председателя Комитета Государственной Думы по образованию и науке, академика РАМН, С. Колесников предложил "срочно принять на законодательном уровне национальную лекарственную программу, которая должна стать частью нацпроекта "Здоровье" [3]. Но воз и ныне там.

Свернуто производство не только антибиотиков, но и большинства других лекарств. Россиянам предлагают дорогостоящие импортные снадобья сомнительного качества. Страна катится в пропасть. Поэтому я и решил написать эту статью. А поводом послужила информация о резком сокращении льготных лекарств для пенсионеров.

ВЕЛИКИЙ СССР И ЛЕКАРСТВА

А ведь до Великой Демократической революции все было хорошо. В СССР мощная индустрия производства лекарств и антибиотиков была создана в 50-е годы в годы Сталина и непосредственно после его смерти. При этом производство антибиотиках базировалось на штаммах микроорганизмов отечественной селекции. Отечественное производство антибиотиков началось еще в 1944 г., а в 1947 г. был основан Государственный научный центр по антибиотикам (ГНЦА), сегодня почти прекративший деятельность в этой области [4]. Советские антибиотики основывались на собственных штаммах микроорганизмов и это было основой. Без штаммов антибиотики не создашь. Синтезировать их дорого, пока... Насколько я понимаю, в то время вначале каким-то образом добывались западные штаммы или просто копировалась технологическая цепочка, опубликованная на Западе и затем делали собственные штаммы. По мере наработки экстертизы наши ученые стали сами разрабатывать свои собственные штаммы и линии и очень неплохие. Очистка была очень неплохой. По крайней мере я не помню никаких скандалов, про котороых бы говорили врачи, связанных с советскими антибиотиками. Естественно, что технология основывалась на тогдашних ценах. Энегрия была дешева и ее не жалели. Огромные успехи были сделаны в области вакцинации. В 1958 году в России было 10 тыс. случаев паралитического полиомиелита, что означало появление 10 тыс. инвалидов, а в 1997 году Российская Федерация была объявлена территорией, свободной от этой инфекции [5].

По лекарствам СССР имел 9% своих изобретений в области здравоохранения, США - 42,5%, Япония - 28,9%, Великобритания -21,6%. Тут, однако, требуется уточнение. В СССР не все лекарственые средства и технологические инновации могли патентоваться - поэтому цифра и кажется низкой.

Производство готовых лекарств осуществлялось в основном из отечественных субстанций (сырья). В середине 80-х годов общий объем производства антибиотиков составлял 2300 тонн по 40 наименованиям -более 150 лекарственных форм [6]. По состоянию на начало 1992 г., в стране производилось 272 вида субстанций объемом 17,5 тысячи тонн. Тот же Дощицин сообщил, что советские субстанции антибиотиков экспортировались не только встраны СЭВ, но и в капиталистические. Мол, СССР экспортировал субстанции антибиотиков в большинство стран мира [7].

Правда в величине этого экспорта я сомневаюсь. Известно, что в 1990 г. в СССР экспорт был ничтожно мал [8]. Я тут насмотрелся по телевизору на квалификацию нынешних деятелей в правительстве, такое впечатление, что для того, чтобы попасть в правительство, надо доказать, что ты круглый идиот. Иначе не берут. И в конце концов, там собрали полных идиотов. Поэтому я этому чинуше не верю, хотя кое-что он говорит верно. На Западе антибиотики были не хуже советских. Хотя и дороже. Если и экспортировались наши антибиотики, то только в бедные страны. Причина - они более дешевые, и гораздо - реже более эффективные. Поэтому думаю, что на Запад экспортировалось минимальное количество антибиотиков. Кроме того надо учитывать требования к чистоте. На Западе лекарство очень тщательно проверяется по особой процедуре, она очень дорогая и СССР было не выгодно ее проходить, так как там список антибиотиков менялся быстрее. Поэтому если и экспортировали, то только для последующей очистки, если вещество было уже разрешено как лекарство на Западе. Так или иначе, если экспортировали в бедные страны, то, значит, успешно конкурировали с Западом на рынке наукоемкой продукции.

В советские времена в странах Восточной Европы производилось множество лекарств, шедших на советский рынок. Тем не менее, максимальных объемов производства, как в натуральном, так и в реальном стоимостном выражении советская фармотрасль достигла в 1991 году. Среднегодовые темпы роста физических объемов продукции в период с 1980 по 1991 год составляли более 7% [10].

Как сообщил руководитель департамента Министерства промышленности и энергетики Ю. Дощицин [9], медицинская промышленность СССР до 1991 г. производила свыше 3 тысяч наименований готовых лекарств, что обеспечивало потребности населения и лечебно-профилактических учреждений здравоохранения на 70% по номенклатуре лекарств и почти на 60% по объемам поставляемой продукции.

В 90-е годы производилось 3200 тонн веществ, идущих на производство лекарств и антибиотиков (субстанций) в год (к 2000 г. планировалось удвоить эти показатели)». Этого объема было достаточно для обеспечения антибиотиками всех республик бывшего Советского Союза и стран социалистического содружества. Известно, что в 1990 г. в СССР работали 67 химико-фармацевтических предприятий, удовлетворявших потребность страны в лекарствах на 70% [9, 11]. Остальные же в основном производились в странах СЭВ. До 1991 года Советский Союз производил 85 процентов субстанций для выпуска антибиотиков, требуемых, чтобы получить готовые лекарства, девяносто - для витаминов и сто процентов - для иммунобиологических препаратов [12].

В СССР большая часть производства медицинского оборудования была сосредоточена именно в ВПК [13]. Да и вакцины с лекарствами часто разрабатывались в биологических НИИ, связанных с оборонкой. Один из таких НИИ институт ящура под г. Владимиром.

РЕЗУЛЬТАТЫ ВЕЛИКОЙ ДЕРЬМОКРАТИЧЕСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ

После прекращения существования СССР единая фармацевтическая промышленность практически распалась. К 1997 г. объем производства отечественных лекарственных средств сократился на 60 %, производители повысили цены, в результате чего российские препараты не выдержали конкуренции с импортными. В конце 90-х годов доля импортных лекарственных средств на фармацевтическом рынке достигла 65 %, а более 90 % фармацевтических фабрик стали производить лекарственные средства из импортных компонентов. Потребность населения в лекарствах обеспечивалась лишь на 60 %.

Разрушение СССР и великой советской системы здравоохранения и медицинской промышленности привело к тому, что в нынешней России перестали производить антибиотики.

В России теперь отсутствует и стратегический запас антибиотиков, необходимый на случай особого периода. Результаты пандемий гриппа, особенно 1918-го ("испанка") и 1957 г. показывают, что может заболеть до трети населения, так что при нынешних скоростях миграции в случае пандемии в России могут умереть до ста миллионов человек... И в случае возникновения таких особых условий, когда не исключено введение Западом запрета на ввоз в Россию антибиотиков или медтехники. Российская же система здравоохранения сама по себе окажется неспособной защитить свое население. Росия попала в опаснейшую зависимость от иностранных производителей. Некоторые признаки приближения "особого периода" видны уже сейчас. [14]. С проблемой лекарственного суверенитета уже столкнулась Северная Корея. Им не на что обменять лекарства. Самим же налаживать - нужно оборудование и лицензии, которые тоже надо выменивать.

Антибиотики составляют десять процентов от всех лекарств [15]. Мировой рынок антибиотиков составляет 25 миллиардов долларов в год Это серьезный, жизнеспасающий, незаменимый, наряду с вакцинами продукт. Сегодня, например, мы не считаем ту же пневмонию смертельно опасной болезнью. Потому что под рукой антибиотики. Не будь их - летальный исход был бы во многих случаях неизбежен [16].

Цитирую дальше. "В настоящее время в России практически отсутствует производство субстанций, и предприятия почти на 97% используют импортные субстанции для производства ГЛС. Используются по-прежнему отечественные субстанции только в изготовлении иммунобиологических препаратов - и то лишь благодаря сохранению госсобственности в этой подотрасли. Более того, в России уже нет условий для собственного производства высокоэффективных субстанций антибиотиков последних поколений. Импортированные Советским Союзом новые производственные линии так и не были введены в 1990-2000 годах на основных производствах. И сегодня их уже не ввести. Помимо этого, за 15 лет страна потеряла научный потенциал в области разработки и проектирования производства антибиотиков. Так, ГНЦА, находящийся сейчас в ведении Росимущества, практически развален, находится в стадии акционирования и вызывает у "купцов" чисто мародерский интерес - как имущественный комплекс и с точки зрения недвижимости. Его уникальная коллекция штаммов микроорганизмов, собиравшаяся десятилетиями, на грани исчезновения. И тогда своего сырья для производства антибиотиков у нас вообще не будет. По данным руководства Торгово-промышленной палаты, за 15 лет в России не было зарегистрировано ни одного принципиально нового лекарства - только наработки советских лет" [17].

По словам Колесникова [18], лекарственное сырье, поставляемое из-за рубежа, в основном из Китая и Пакистана, идет в Россию по бросовым ценам - они могут себе позволить такое, потому что правительства этих стран сознательно дотируют фармацевтическое производство. При этом качество этих субстанций невысокое, а сертификационные органы, "не владеющие средствами контроля, тем не менее выдают зарубежным фирмам сертификаты".

По сведениям Ю. Дощицина, сейчас в России не производится ни одной субстанции антибиотика [19]. Вместо планировавшегося двукратного увеличения к 1995 г., производство антибиотиков с 1990 г. пошло на убыль и к настоящему времени прекратилось [20]. "Разработки новых лекарств сегодня в России практически не ведутся, государство в это денег не вкладывает, как, впрочем, и частные предприятия, - отмечал Колесников [21]. Хотя сейчас в России производством лекарств занято более 600 предприятий, имеющих соответствующие лицензии, но они уже 20 лет не обновлялись. В довершение всего после вступления России в ВТО эти 600 устаревшие заводы, производящие однотипную продукцию, типа анальгина, просто закроются, не выдержав конкуренции с глобальными монополиями, и Россия станет большим рынком сбыта зарубежных лекарств сомнительного качества [22]. В то же время практически свернуто свое производство медикаментов и врачебного инструментария [23].

После победы Великой Дерьмократической революции, "производство отечественных субстанций стало, по мнению Ю. Дощицина, нерентабельным, причем на высокую цену оказали влияние сразу несколько существенных факторов: устаревшее оборудование, низкая автоматизация процессов, устаревшая номенклатура субстанций, дороговизна энергии, отсутствие государственной поддержки производителей субстанций, а также сильная конкуренция со стороны зарубежных производителей субстанций (Китай, Индия и др.)." [24].

Наш малокомпетентный господин забыл главную причину -всепроникающую коррупцию. Вместо главной причины он манипуляционно выдвигает такие, как технологическая отсталость СССР. Он пишет. «Однако основными факторами, подорвавшими рентабельность производства отечественных субстанций, стали отсталые технологии биосинтеза и химической трансформации антибиотиков, а также отсутствие рынков сбыта в ближнем и дальнем зарубежье. Ведь для того, чтобы производство было рентабельно, должен производиться определенный объем препаратов, а внутренние потребности страны значительно меньше, чем этот необходимый объем". Тут наш чинуша просто врет. СССР был великой технологической державой.

Вот выступление С. Колесникова [25]. "В стране жесточайший кризис лекарственной индустрии, производства медицинской техники. Мы совершенно справедливо говорим о безопасности: энергетической, продовольственной, военной. Но самое больное место - безопасность лекарственная. Страна рискует потерять медицинскую промышленность, ибо фактически сняты все меры ее защиты. Россию заполонили "бешеные" нефтедоллары. Они заботят, нервируют Правительство, политиков, общество. Население начинает постепенно верить, что из-за них инфляция. Ее не будет, если потратим деньги на препараты, медоборудование. Это был бы весомый вклад в укрепление здоровья нации."

Однако, по словам руководителя департамента Министерства промышленности и энергетики Ю. Дощицина [26], национальный проект "Здоровье" никоим образом не увязан с развитием медицинской промышленности. От себя добавлю - там идет обычное распиливание стабилизационного фонда. По словам, С. Колесникова [27], Россия импортирует импортных антибиотиков примерно на сумму в 480 миллионов долларов. Причем объем продаж растет, но количество упаковок снижается. То есть увеличивается стоимость. По словам Ю. Дощицина, сейчас в России не производится ни одной субстанции антибиотика [28]. Вместо планировавшегося двукратного увеличения к 1995 г., производство антибиотиков с 1990 г. пошло на убыль и к настоящему времени прекратилось [29].

В настоящее время в России производством лекарственных средств занято свыше 600 предприятий, имеющих лицензии. В стране насчитывается 16-19 тыс. аптек и около 50 тыс. аптечных киосков. Действуют около 2,5 тыс. оптовых фармацевтических компаний (зачастую организаций-однодневок), создавшие многоступенчатую и неконтролируемую посредническую сеть движения лекарственных средств от производителя до потребителя. Для сравнения: в Великобритании действуют 3 национальных распределителя лекарственных средств, во Франции - 4 [30]. Вот тебе, бабушка, и рыночный день - попробуй проконтролируй 2500 поставщиков. По оценкам специалистов, сегодня Россия импортирует 70 % потребляемых лекарств. В Государственный реестр лекарственных средств включено 140 тыс. наименований лекарств (в 1992 г. - 5 тыс. наименований), многие из которых оказались незнакомы ни населению, ни врачам. Практически отсутствует производство субстанций, предприятия на 95-97 % используют для производства готовых лекарственных средств импортные компоненты. В различных источниках констатируется, что за последние годы не было зарегистрировано ни одно принципиально новое отечественное лекарство, а появление новых лекарственных средств связано с реализацией наработок прошлых лет.

По словам Ю. Дощицина, Россия теперь закупает практически ту же номенклатуру, что выпускали в СССР. Но уже китайского, индийского производства. Их качество у в правительстве вызывает сомнение. К тому же оно по-настоящему и не проверяется [31]. Самое интересное, что есть хороший поставщик - Белорусия. Но в ответ на вопрос - Беларусь производит хорошие и недорогие лекарства. Почему Россия их почти не берет или закупает в очень малых количествах? - руководитель думского комитета по науке, С. Колесников ответил: - "Я в свое время задавал этот вопрос прежнему руководству Минздрава. И нынешнему тоже. Ответ один. Пусть выставляют на тендер и побеждают. Но мы знаем, как проводятся эти тендеры. В заранее подготовленную документацию остается лишь вписать фамилию того, кто должен победить. Все остальное расписано. Условия диктуются теми, кто тендер заказывает" [32].

По мнению академика РАН и РАМН А. Воробьева [33], директора Гематологического научного центра Российской академии медицинских наук, еще в конце прошлого года заявил в Совете Федерации: России "надо восстанавливать единую систему переливания крови, которая фактически была разрушена, и донорскую систему, которую подкосил 122-й закон - он уже на четверть уменьшил число доноров в стране", хотя Россия и так имеет в два раза меньше доноров, чем любая страна в Европе. При этом работа отечественной службы крови, имеющей стратегический характер для безопасности государства, почти не финансируется из федерального бюджета.

После реформ производство отечественных субстанций антибиотиков на основе микробного синтеза стало нерентабельным..." [34]. Академик РАМН Борис Семенов, директор НИИ вакцин и сывороток, рассказал показательную историю российской вакцины против коклюша. В 90-е годы вакцина эта была готова к производству, но тут случилась Великая дерьмократическая революция и денег не стало. Южная Корея попыталась купить вакцину буквально за гроши, а в качестве поощрения российским ученым дать им возможность провести месяц в Сеуле. Продавать свой труд за гроши было обидно, и корейцам отказали. Так вакцина и не была произведена [35]. Фармацевтические заводы, перешедшие в частные руки, занимаются главным образом производством по лицензии генериков - удешевленных копий зарубежных препаратов. 14 государственных предприятий, оставшихся в 13 регионах, в 2003 году были объединены в государственное предприятие НПО «Микроген» Минздрава России [36] . Инструментарий у российских врачей всегда был свой, отечественный, со времен Петра Первого. Сегодня это дело фактически свели к нулю. "Затухает" Можайский медико-инструментальный завод. Еще четыре оставшихся резко сокращают производство. Причина - жесткая экспансия оборудования из Пакистана и Китая [37]."

Сейчас Россия импортирует 70% потребляемых лекарств (в 1998 г. СССР ввозил 40% лекарств, а если не считая лекарства типа анальгина и аспирина, то сейчас уже импортируется более 90% жизненноважных лекарств) [38]. Резко упало производство не только антибиотиков, но и витаминов, сульфаниламидных и салициловых препаратов [39].

По данным НИИ фармакологии РАМН, нынешняя Россия находится на уровне 1914 г., когда своих препаратов в России не было [40]. Как говорится, дореформировались.

СОЗДАНИЕ ЛЕКАРСТВ

Но почему так важно иметь собственную фарминдустрию? А вот почему. Современное общество во всем мире стало антибиотико и вакцинозависимым. "Это не плохо и не хорошо. Это просто медицинский факт. Благодаря вакцинации управляемые инфекции исчезают, но они возвращаются, если прекращается систематическая вакцинация, которая должна охватывать 95% населения" [41]. Все большую роль в жизни современного человека играют антибиотики.

В ответ на это фармацевтические компании все больше вкладывают в научные разработки. Odagiri and Murakami [42] исследовали 10 крупнейших японских фармацевтических компаний и установили, что в среднем прибыль на затраты на НИОКТ составляет 19% ежегодно, но те, кто идет по следам, являясь пионером, получает больше 33%. Производство лекарств стало очень выгодным делом. Очень интересна история создания английской фирмой Glaxo лекарства Zantac (Зантак) блокатора гистаминовых рецепторов 2 типа. Это лекарство принесло фирме сотни миллионов фунтов стерлингов. Впервые блокаторы гистаминовых рецепторов второго типа были открыты Блэком (J. Black), который работал в компании SmithKline. Он изучал патоигенез язвы желудка, которая вызывалась повышенной кислотностью. Известно, что секреция соляной кислоты вызывается после стимуляции рецепторов гистамина. Но ни один антугистаминный преопарат, известный в то время, не давал эффект. Поэтому Блэк предположил, что должен быть второй тип гистаминовых рецепторов. Он потратил массу денег данной компании и наконец, первый коммерческий блокатор гистаминовых рецепторов 2 типа был создан Тагамет (Tagamet). Это привело к получению им Нобелевской премии в 1988 году. Но Тагамет дал лишь небольшую прибыль, так как Глаксо успешно создала Зантак с лучшими терапевтическими свойствами. Именно эта компоания сняла основную прибыль с данного рынка указанного лейкарства.

Исследовательские лаборатории фирмы Glaxo Глаксо возглавлял Д. Джак (D.Jack), который однажды вечером присутствовал на лекции Блэка. В этой лекции тот описал Тагамет. Обычно исследовательские лаборатории в фармфирмах очень хорошо оснащены, мне пришлось самому работать 2 недели в мае 1991 году в исследовательской лаборатории фирмы ФИДИА в Абано Терме. Там стояли самые современные электронные микроскопы и биохимические анализаторы а лаборатория культуры клеток вообще в то время мне показалась верхом совершенства. Вернувшись в Глаксо Джэк решил скопировать Тагамет, но сделать лекарство более сильным. Копировать проще, чем делать оригинальные разработки, но для копирование тоже надо обладать научной квалификацией и, значит, делать свою научную работу. Только обладание всем этим привело Глаксо к успеху. Лучше всего планируется поиск лекарственных средств или химических веществ. Там известны силы и затраты. В японской фармкомпании Mitsui Pharmaceuticals of Japan первым приоритетом является тщательный анализ литературы в области фундаментальных исследований, чтобы найти белки, приспособленные для создания лекарств и только потом 2-й приоритет для сотрудников - собственно исследования. Время, которое ученый проводит в библиотеке, на семинаре более выгодно для компании, чем время, когда он сидит на лавке.

СОЗДАНИЕ ЛЕКАРСТВ

Сначала небольшая порция полезной информaции из статьи Э. Звартау и М. Пчелинцева [43]. "Сначала ведется поиск кандидатов в лекарства. Для этого методами комбинаторной химии из 5-6 компонентов синтезируется каркас молекулы. Каждый из компонентов имеет 1-2 боковые группы, каждой из которых может быть более десятка вариантов. В результате получают от десятков тысяч до миллионов вариантов молекул. Из всей этой иногда упорядоченной смеси, а иногда просто смеси выбирают молекулы, которые связываются с белком-мишенью, иногда вещества метятся ДНК-бирками. А потом из них молекулы, которые изменяют функции белка желательным способом.

В мире существует сравнительно немного крупных фармацевтических компаний, занимающихся разработкой новых лекарств. Это связано с тем, что процесс создания нового лекарственного средства очень непростой и дорогостоящий. Эти компании имеют в своем распоряжении большие, прекрасно оснащенные научно-исследовательские центры, в которых ведутся постоянные, целенаправленные научные исследования. Для успешного создания нового лекарства в лабораториях «просеивают» сотни, а порой тысячи химических соединений, чтобы отобрать группу соединений - кандидатов на новое лекарство. Этот процесс, называемый скрининг (от английского screen - просеивать), требует колоссальных интеллектуальных, временных и материальных затрат. Примерно 15 отобранных соединений-кандидатов широко изучают на нескольких видах лабораторных животных с соблюдением всех правил лабораторного доклинического исследования. Исследуют выраженность фармакологического эффекта, токсичность, мутагенность, тератогенность. Наконец, одно наиболее перспективное лекарство начинает проходить сложные четырехфазные клинические испытания с соблюдением всех международно признанных требований и стандартов качественной клинической практики (Good Clinical Practice - GCP). Эти клинические исследования подразумевают разностороннее изучение создаваемого препарата на здоровых людях - добровольцах и пациентах, страдающих болезнью, для лечения которой создается новое лекарство. Исследование должно быть организовано на основе статистического планирования эксперимента" [44].

Доказательства терапевтической эффективности оригинального препарата получают в сравнении с плацебо (таблетки или раствора, не содержащего тестируемого вещества) или с эталонным препаратом соответствующей фармакологической группы в крупных многоцентровых клинических испытаниях с участием сотен, а иногда и тысяч пациентов" [45].

ОДА СОЗДАТЕЛЯМ ЛЕКАРСТВ

Поскольку я имею некоторое отношение к созданию лекарств, опишу как лекарства создаются на практике. Вначале должен быть проведен широкая проверка, просеивание (primary screening, первичный скрининг) всех имеюшихся в наборе (библиотеке) веществ (compounds, компаундов). Обычно скрининг основан на моделях действия белка, на который решено воздействовать. Эти модели называются ассеями. Скрининг должен быть основан на очень быстрых ассеях и ассеи должны быть удобны для того, чтобы сразу прогнать через ассей очень быстро много компаундов. Чаще всего для первичного просеивания используются системы, не связанные с использованием живых клеток. Например, оценивается способность веществ связываться с белками-рецепторами. Устанавливается предел, например, концентрация компаунда в 5 наноМ, при которой наблюдается эффект, признается максимальной. Все остальные компаунды, которые дают реакцию связывания при большей концентрации отбрасываются.

Классическая парадигма скрининга библиотеки требует для первичного ассея внеклеточной системы. Определение хитя, концентрация молекулы. Хорошо, если концентрация маленькая наноМ, если микроМ, то уже хуже и вообще не работают с миллиМ. Чаще всего уровень 1-2 микроМ. Хорошо если остается 200 хитов. Если больше, то обычно требования повышают.

Библиотека веществ (library of compounds) может быть случайной или уже подобранная. Библиотека веществ может быть неслучайная (biased). Она содержит вещества не случайные, а известные уже. Она может быть ориентирована на какую нибудь фермент, напюример, белок, переносящий фосфатную группу на другой белок (такой фермент называется киназа). Обычно в библиотеке тогда не бывает больше 500 компаундов. Если нет возможности сделать быстрый скрининг быстро, до требования к скорости тестирования снижают.

Если есть какой то перспективный компаунд, то самый перспективный кокристаллизуют с белком, находится карман в молекуле, куда встраивается компаунд и начинается игра с молекулой, которая должна быть модифицирована так, чтобы наиболее полно заполнить карман и дать наивысшую степень электростатического взаимодействия или связывания через водородные связи. Но всегда нужна первичная молекула, которую потом надо изменить.

В зависимости от скорости тестирования и количества тестируемых веществ будут разные требования к ассею. Если число компаудов приближается к миллиону, то библиотека обычно проверяется роботом После этого остается небольшая группа компаундов. Их называют хитс (Hits). После первой проверки хиты проверяются несколько раз, так как возможно ложно позитивная и ложно негативная реакция.

Затем хиты проверяются на вторичном ассее. Это уже селективный ассей, требуюший, чтобы изоформы какого нибудь белка были отброшены. Ставятся требования, чтобы хит реагировал в альфа-изоформой, но не реагировал с бета-изоформой. Обычно он остается внеклеточным, связывание рецептора. Обычно хиты проверяют вручную. Вторичный ассей проверяет селективность, то есть специфичность взаимодействия вещества и белка-мишени.

После того, как количество хитов уменьшается еще больше, то проводиотся третичный ассей. Он уже бывает основан на клеточных реакция (cell-based assey). Иногда используют один, иногда два ассея. Каждый ассей выполняет роль фильтра, воронка в узким горлышком. Кроме того pоследний ассей обязательно должен иметь отношение к болезни, для которой создается лекарство.

После отфильтровывания 20 вязались, а 10 особо специфичны. Если меньше, то идет следующий этап - САР (Structure activity relationship, SAR). На этом этапе устанавливается постоянное взаимодействие химика и биолога. Начинается химическая модификация хитов. Папример, получился эффект, но не так. Концентрация не та, или молекула не должна связываться с альбумином, главным белком крови. Может надо изменить строение молекулы здесь? Добавлю-ка я к этому атому бензол, а к этому метильную группировку. У химика через несколько месяцев во время этого взаимодействия создается образ молекулы. Как ключ и замок. Молекула подбирается эмпирически. Игра проводится на компьютере а потом идет синтез и проверяются все эти параметры.

До конца проекта работают на клетках. Потом начинают работать на животном, на модели заболевания. Здесь возникают свои критерии эффективности. 1. Необходимо, чтобы сохранился тот эффект, который выявлялся на клетках. 2. Хит должен быть растворим для орального применения или лучше сделать препарат однократного применения иначе негр в Афике раздаст его всему селу.

Затем проверяются фармакокинетика и фармакодинамика. Первая показывает, как организм взаимодействует с лекарством. Вторая показывает, что делает лекарство с организмом. После проверки наше вещество переводится в разряд хит таргет, что очень близко к окончательному решению. Затем начинается токсикология. Нужно определить ядовиты эти вещества токсичны или нет. Для этого используют особые ассеи токсичности, которые включают также проверку на то, действует ли вещество на эмбриогенез. В результате оказывается, что новое вещество хорошо всасывается и не убивает и на модели все делает. Тогда пишут многотомную аппликацию в FDA (США) для клинических испытаний. Это тонны бумаги. Несколько диссертаций. В результате появлется разрешение на возможность протестировать вещество в клинике. Наступает стадия клинических испытаний (Clinical Trial). Вызываются добровольцы за деньги и пьют лекарство, проверяя нет ли плохого не учтенного до этого эффекта.

Вторая стадия - доказать концепцию (to prove concept). Для этого берут случайным (слепым) образом группу больных. Им дается поддерживаюшее лечение (standard care), статины для атеросклероза, одни получают плацебо, другие лекарства. Никто не знает, что он пьет. Обычно в каждой группе по 200 человек. Это делается в нескольких международных центрах и никто не знает, что они пьют. Только разработчик. Вслепую в разных частях света за деньги. Попасть в этот пул трудно. Часто сам врач не знает, что он участвует в тестировании лекарства. Затем идет тщательный статистический анализ и проверка, есть ли эффект. После этого пишется заявление на возможность это лекарство продавать. Есть специальное агенство, которое это разрешает. Гора документов пишется еще больше. Всего требуется 10-15 лет на весь процесс.

В современном мире разработка лекарств есть процесс чрезвычайно дорогостоящий [46]. Поэтому главное и стратегическое решение -отпускать ли деньги на разработку этого лекарства. А это ой как дорого, а ведь результат не гарантирован.

Вот лишь один пример. Некий институт закупает коллекцию дрожжевых штаммов, отличающихся друг от друга отсутствием одного гена, перекрывающий 5000 из 6000 генов имеющихся в дрожжах, и робота, чтобы с этой коллекцией работать. Чтобы с этими игрушками стоимостью в полмиллиона сделать что-то полезное и попытаться начать (только начать!!!) создавать лекарство нужно освоить 1) микробиологическую технологию массового работы с таким количеством штаммов; 2) генетическую технологию скрещивания одного штамма с 5000, отбора диплоидов, споруляции и отбора правильных спор; 3) освоить программирование робота; 4) сделать программу распознавания образов для считывания результатов; 5) создать базу данных, для хранения и анализа результатов; 6) освоить из других областей методы статистического анализ большого количества данных; 7) для целей испытания чувствительности к лекарствам надо создать технологию как отключить систему выкачивания всякой химии из клетки во всех 5000 штаммов.

Например, цена робота, применяемого для просеивания первичных веществ (так называемый high-throughput screening) составляет более полумиллиона долларов. Годовые расходы на его содержание же его доходят до 10% от начальной стоимости. Цена программ для работы подобного робота составляет около 150 000 долларов, а ее поддержание в рабочем состоянии составляет в среднем 10% от исходной цены. Каждое вещество стоит не менее 1-2 долларов, а их надо просеять несколько десятков тысяч. Аппарат для направленного химического синтаза вещества после получения основы состявляет 500000 долалров с годовыми расходами на его содержание в 10%. Кроме того требуется 50-150 долларов для синтеза 50 мг вещества. Для культуры клеток требуется 1 человек. Для просеивания 1-2 человека. Для поддержание базы данных нужен 1 человек, для групы химического синтеза - 2-5 человек. Для работы с животными надо иметь более 2 человек [47].

Традиционный процесс вывода нового препарата на рынок занимает 10-15 лет - за этот период времени проводятся серии тестов, в том числе и испытания на добровольцах. Лишь три из 5 тыс. активных веществ, предлагаемых к использованию в качестве лекарства, доходят до финальной стадии испытаний (на людях). И лишь одно вещество из этих 5 тыс. в итоге становится разрешенным для применения лекарством [48].

После того, как лекарство начинают использовать в массовом порядке, периодически проводятся исследования его безопасности. По статистике Администрации по Контролю за Продовольствием и Медикаментами, за последние 20 лет из-за проблем с побочными эффектами были сняты с продажи лишь 3% лекарств [49].

Средняя стоимость разработки одного фармацевтического препарата в США увеличилась с 1,2 млн долларов в 1962 году до 11,5 млн. в 1972 году. А сейчас эти цифры вообще зашкаливают. В 1980 году лишь испытания и маркетинг одного лекарства обходились в США в 70 млн долларов [50].

В среднем на разработку нового лекарственного препарата со стадии изыскания до стадии регистрации необходимо 12-15 лет. Затраты на этот процесс составляют десятки, а подчас и сотни миллионов долларов. Не случайно, что в последнее десятилетие мы являемся свидетелями объединения крупнейших фармацевтических компаний, которое позволяет им обеспечить колоссальные расходы на поисковые исследования и внедрение [51].

Такая высокая стоимость исследований, необходимых для создания лекарств и высочайшие требования к качеству экспертизы и честности системы свидетелсьтвуют о том, что в ближайше время ни о чем таком России нечего и мечтать.

БРАНДЫ И ГЕНЕРИКИ

Еще кусочек полезной информации из статьи Э. Звартау и М. Пчелинцева [52]. Лекарственное средство, разработанное и полученное именно таким образом, называют оригинальным препаратом, или, в англояычной литературе, - brand. После разрешения использовать лекарство компания получает патент. Полученный патент и срок его действия обеспечивают компании, создавшей препарат, право на его эксклюзивное распространение без какой-либо конкуренции со стороны других производителей, компенсацию расходов на его разработку, а также получение прибыли. Полученные от продаж средства позволяют осуществлять дальнейшую деятельность компании, в том числе и по созданию лекарств нового поколения. Все оригинальные препараты во всех странах, особенно в период, когда на них не истек срок патентной защиты, имеют весьма высокие цены, так как влючают в себя цены на разработку лекарств [53].

"Хотя оригинальные лекарства дороги, но эти дорогостоящие высококачественные современные лекарства часто позволяют уменьшить итоговую стоимость лечения. Это достигается за счет уменьшения времени пребывания больного в палате интенсивной терапии или в стационаре вообще, улучшения показателей его трудоспособности, снижения числа повторных госпитализаций [54].

Кроме того, главное преимущество оригинальных препаратов состоит в том, что это высококачественные современные лекарства, исследованные на десятках тысяч пациентов с соблюдением всех требований беззопасности. Эффективность и безопасность их достоверно и статистически доказаны как на этапах регистрации препарата, так и в больших многоцентровых исследованиях, проводящихся и после нее. Оригинальные препараты обязательно имеют международное непатентованное название, которое отражает их химическую структуру, но производятся и продаются в аптеках только под патентованными названиями" [55].

Патент дает гарантию, что государство будет преследовать тех, кто продает это лекарство без разрешения. Но патент не вечен. Цена за право владения патентом постоянно растет после его получения и наконец, компании становится его держать не выгодно.

"После окончания срока действия патента на лекарство оно становится «международным достоянием», то есть действующее начало препарата и содержащие его лекарственные формы могут быть на совершенно законных основаниях воспроизведены другими компаниями. Oригинальные препараты воспроизводятся только в том случае, если за срок, отведенный патентной защитой, в клинических исследованиях и в широкой клинической практике они подтвердили свою высокую эффективность и практическую ценность. Именно это является критерием отбора оригинальных средств после завершения срока патентной защиты для воспроизводства другими компаниями. Копии оригинальных препаратов называют воспроизведенными препаратами -генериками или дженериками (от английского generic - калька). Генерические препараты могут быть зарегистрированы как под фирменным, так и под международным названием. Если же генерик применяется очень давно и хорошо известно пациентам и врачам, то его часто производят и продают под названием, совпадающим с международным непатентованным [56].

Главным преимуществом генериков является сравнительно небольшая стоимость препаратов при высоком качестве и хорошем терапевтическом эффекте - очень близком, а иногда и идентичном оригинальному препарату. Благодаря значительно меньшим затратам на создание, цена генерика примерно на 50% ниже, чем оригинального препарата, при высокой (см. ниже) степени терапевтической эквивалентности. Низкая цена обусловлена тем, создание и регистрация генерика не требуют таких колоссальных затрат, как при создании оригинального средства. Прежде всего, не проводятся массивные клинические дорегистрационные исследования. Главными исследованиями, на основании которых определяют близость свойств и терапевтических эффектов генерического препарата по отношению к оригинальныму средству, являются исследования их эквивалентности [57].

Сегодня в России именно генерики составляют большую часть лекарственного рынка. С середины 2000 года Приказом Минздрава России и Минэкономики России ввод в эксплуатацию новых и реконструированных предприятий - производителей лекарств осуществляется в соответствии с требованиями, которые согласованы с требованиями стандартов "качественной производственной практики" (Good Manufacture Practice - GMP). Они представляют собой руководство по контролю производства фармацевтической продукции на соответствие международным стандартам качества. В 2001 году в России только 2 предприятия и 35 производственных участков производят продукцию в соответствии со стандартами GMP [58]. Не думаю, что сейчас положение дел стало лучше.

Чтобы производить генерики, соответствующие международным стандартам, предприятие должно иметь высокую технологию и современное оборудование. Предприятия, производящие генерические препараты и расположенные в экономически развитых странах Европы с давними традициями и устоявшимся опытом высокотехнологичного химического производства - Германии, Франции, Швейцарии, Венгрии и других, а также в США, соответствуют этим международным стандартам. В странах «третьего мира» и в России далеко не все производства соответствуют стандартам GMP [59].

При проверке генериков оценивают степень и скорость всасывания лекарства, время достижения и уровень максимальной концентрации в крови, характер его распределения в тканях и жидкостях организма, тип и скорость экскреции, а также ряд других, рассчитываемых на основе перечисленных параметров и многое многое другое. Если по результатам проведенных исследований основные фармакокинетические параметры и полученные на их основании фармакокинетические кривые генерика и оригинального средства идентичны или не расходятся более чем на 15-20%, то генерик считают биоэквивалентным оригинальному препарату [60].

В России подтверждение эквивалентности генериков обязательно проводят на этапе регистрации. Регулированием этого процесса занимается специальная комиссия при Фармакологическом Комитете Минздрава России. Без исследований биоэквивалентности часто регистрируют генерики, произведенные в США, Германии, Франции, Венгрии и ряде других экономически развитых стран, которые проводят эти исследования в своих отлично оснащенных лабораториях и предоставляют подробную документацию в Фармакологический Комитет Минздрава России [61]. В настояще время из-за всепроникающей коррупции, тестирование генериков в нынешней России практически не ведется.

Похожая ситуация на Украине [62]. Цитирую. "Сегодня в наших аптеках продаются дженерики препаратов, которые еще находятся под патентной защитой. Например, обнаружено пять копий кардиологического средства Плавикс (производство французской компании Sanofi-aventis), в основном индийских производителей (USB, Torrent, Sun). Но копия - не фальсификат. Все эти лекарства имеют лицензии на продажу, поскольку соответствуют критериям качества. Изъять их с рынка можно только после решения суда, которое удовлетворит иск компании - владельца патента. Таких исков международные корпорации к украинским компаниям пока не предъявляли."

Всемирная организация здравоохранения рекомендует, чтобы именно на высококачественные генерические препараты были ориентированы государственные закупки лекарств в рамках формуляров для нужд государственных медицинских учреждений, армии, поддерживаемых государством медицинских страховых фондов [63].

ТЕНДЕР КАК СПОСОБ ОБКАРНАТЬ ЛЮБУЮ ИНИЦИАТИВУ

Нынешняя власть пытается решить проблему корупции путем создания госмонополий и нагромождения законов. Создана военно-промышленная комиссия [64]. Она скорее всего и займется лекарствами и медицинским оборудованием. Недавно принят закон о тендерах, согласно которому, госучреждение имеет право без тендера купить в год товаров на сумму не более, чем 60 000 рублей. Тем самым оперативная работа госучреждений практически нарушена. Например, если мне завтра были нужны антитела из Сигмы, я обычно их заказывал и все. Мне через 20 дней их привозили. Теперь, после того, как руководитель госучреждения уже купил товаров на 60000 рублей, я должен заказ на антитела выставить на тендер. Российские компании охотно участвуют в тендерах и с помощью поддельных документов сбивают цены, продавая не работающие антитела.

По итогам конкурсов по закупке медоборудования в рамках проекта "Здоровье" выяснилось, что российские поставщики тех же кардиографов, ультразвуковой аппаратуры, стерилизаторов, другой техники практически не были к нему допущены [65]. Как говорится, чиновникам - "откаты", потребителю - суррогаты [66]. На вопрос - "пятьдесят процентов медпрепаратов, что выставляются на тендер, с поддельными документами. Либо не имеют их вообще. А сам товар неизвестного происхождения. Кто это контролирует?" - С. Колесников сообщил: - "По закону - правоохранительные органы, на основе жалоб участников тендера. Но я, честно говоря, ни разу не слышал, что он хоть однажды был отменен по решению либо суда, либо прокуратуры, милиции. Если кто-то назовет такие факты, буду рад." А первый заместитель председателя Комиссии Государственной Думы по мандатным вопросам и депутатской этике А М. Рокицкий добавил: -Антимонопольному комитету даны права контроля тендеров [67]. Даны-то даны, да вот, чиновники тоже люди, им своих малышей кормить надо, поэтому и живут они откатами.

ЕШЬ ФАЛЬСИФИКАТЫ, ПОДДЕЛКИ ЖУЙ, ДЕНЬ ТВОЙ ПОСЛЕДНИЙ ПРИХОДИТ РОССИЯНИН

По данным Всемирной организации здравоохранения, в России количество подделок лекарственных средств находится на уровне 12 % от общего числа препаратов. С 1998 г. по 2006 г. региональными органами и центрами контроля качества лекарственных средств было выявлено свыше 970 серий (партий) фальсифицированных лекарственных средств, включивших в себя более 340 наименований различных лекарств. Из зафиксированных в России случаев фальсификации лекарств примерно 60 % фальсификата - это лекарства отечественного производства, до 10 % поступают из стран СНГ и Балтии, 25-30 % - из стран дальнего зарубежья. Крупнейшие поставщики импортных подделок - компании Китая, Индии, Пакистана, Чехии, Польши, некоторые из которых зарегистрированы в оффшорных зонах. Фальсификаторы предпочитают подделывать хорошо известные, часто применяемые и не всегда дорогостоящие препараты: антибиотики (до 36 %), противовоспалительные препараты (21 %), спазмолитические средства (20 %) [68].

По словам председателя комитета Торгово-промышленной палаты (ТПП) России по развитию биологической и медицинской промышленности В. Хайкина [69], в России до сих пор нет своей Национальной лекарственной доктрины, хотя подобные документы утверждены или разрабатываются в 140 странах мира.

По мнению А. Катлинского [70], курируюшего в Минздраве лекарственные проблемы и явно лоббирующего интересы фармкомпаний, "российский фармацевтический рынок должен отойти от малоэффективного тотального и сплошного контроля за качеством лекарств со стороны государства и перейти к государственному регулированию этого процесса... Система должна быть построена так, чтобы участникам рынка было невыгодно осуществлять обращение некачественной продукции и предоставления некачественных услуг... Государство должно лишь выдавать разрешение на продажу лекарства на рынке, тем самым обеспечивая его безопасность и качество и осуществлять функции выборочного надзора ". Опять знакомые слова о рынке, кторый уже сто раз доказал свою неспособность решать насыщные проблемы России. Итак, либералы в правительстве хотят добить фарминдустрию совсем.

ЧТО ДЕЛАТЬ И ЧТО ДЕЛАЮТ

По словам Ю. Дощицина [71], "сегодня медицинская промышленность на 95-99 процентов частная. И вот результат ее 15-летнего "развития". Производство субстанций практически утеряно... Говорить о модернизации существующих объектов уже поздно. Мы их упустили. Чтобы восстановить выпуск субстанций, надо закупить два завода "под ключ". И оживить, реанимировать очаги, где еще ведутся изыскания в этой области знаний. Например, государственный научный центр по антибиотикам.

Ну не совсем глупый человек, видит, что пагубен рынок для России, но тут же оговаривается. "В принципе я не против приватизации, но в такой отрасли, как медицина, этот процесс нужно контролировать особенно жестко" [72].

ЛЮДИ, БУДЬТЕ БДИТЕЛЬНЫ!

Ситуация, описанная для антибиотиков типична для всей индустрии нынешней России. СССР развалился и цены на энергию выросли. Кроме того, на рынке России (после разрушения монополии внешней торговли и образования лазеек в фармацевтической разрешительной практике) появились мощные конкуренты в виде индийских фирм, ворующих технологии на Западе и продающих западные разработки задешево. Как и в случае российского текстиля, фарминдустрия тихо загнулась из-за неконкурентноспособности, но не из-за качества продукта. Чтобы ее поднять, нужны огромные денежные вливания и западный стиль научной работы (ни того ни другого не предвидится в ближайшие 20 лет) или возврат к СССР-2.

Врачи должны бы понимать цену грозящей опасности жизни и здоровью людей в условиях нынешнего режима. Но нет, не понимают или не хотят понять. И как страус, прячут голову в песок. Характерна реакция одного моего знакомого врача из Иванова на мое предложение - пригласить на роль лидера России Лукашенко. В ответ на это мое предложение мой знакомый врач посерьезнел и сказал, что он против, поскольку врачи в Белоруссии взяток почти не берут, и поэтому, если придет Лукашенко, мой знакомый врач будет жить хуже.

И все же мне хочется обратиться к ученым и врачам. Ну неужели вы до сих пор не поняли, что идет тихое убийство России? Неужели не видите, что, несмотря на провозглашаемые успехи режима, ничего не делается для спасения русской нации и других наций на территории России. Не надейтесь, обычных русских людей репатриировать не будут - они просто вымрут. Это только лишь для избранных будет можно уехать ... известно куда. Неужели вам не ясно, что только возврат к СССР-2 может еще что-то спасти? Идет пир во время чумы, а страна лишается лекарственной независимости и скоро ей будет уготована судьба, нарисованная Тэтчер, когда на территории России хватит и 50 млн. человек.

Ссылки I. http://www.ng.ru/health/2005-04-01/8_depend.html

2-4. Производство медтехники и антибиотиков свернуто.

http://www.solidarnost.org/article.php?issue=131§ion=60&article=2753

5. http://www.ng.ru/health/2005-04-01 /8_depend.html

6. Производство медтехники и антибиотиков свернуто.

http://www.solidarnost.org/article.php?issue=131§ion=60&article=2753 7. http://russia-today.ru/2006/no_08/08_Duma_4.htm

8-9. Производство медтехники и антибиотиков свернуто.

http://www.solidarnost.org/article.php?issue=131§ion=60&article=2753 10. http://www. nizhpharm. ru/press/about/5999. htm l

I1. http://www.ng.ru/health/2005-04-01/8_depend.html 12-13. http://russia-today.ru/2006/no_08/08_Duma_4.htm 14. Производство медтехники и антибиотиков свернуто.

http://www.solidarnost.org/article.php?issue=131§ion=60&article=2753 15. http://russia-today.ru/2006/no_08/08_Duma_4.htm

16. http://russia-today.ru/2006/no_08/08_Duma_4.htm

17-22. Производство медтехники и антибиотиков свернуто.

http://www.solidarnost.org/article.php?issue=131§ion=60&article=2753 23. http://russia-today.ru/2006/no_08/08_Duma_4.htm

24-27. http://www.medlinks.ru/article.php?sid=20158

28-29. Производство медтехники и антибиотиков свернуто.

http://www.solidarnost.org/article.php?issue=131§ion=60&article=2753

30. www.tpprf.ru/img/uploaded/2007032210264871 .doc

31 -32. http://russia-today.ru/2006/no_08/08_Duma_4.htm

33. Производство медтехники и антибиотиков свернуто.

http://www.solidarnost.org/article.php?issue=131§ion=60&article=2753 34. http://www.medlinks.ru/article.php?sid=20158

35-36. http://www. ng. ru/health/2005-04-01 /8_depend. htm l

37. http://russia-today.ru/2006/no_08/08_Duma_4.htm

38. Производство медтехники и антибиотиков свернуто.

http://www.solidarnost.org/article.php?issue=131§ion=60&article=2753

39. Глазьев С.Ю., Кара-Мурза С.Г. и Батчиков С.А. 2003. Белая книга. Экономические реформы в России 1991-2001 гг. М. Алгоритм. С. 36-37.

40-41. http://www.ng.ru/health/2005-04-01/8_depend.html

42. Kealey T. 1996. The economic lawes of scientific research. New York. MacMillan Press. P. 227.

43-45. Звартау Э. Э. и Пчелинцев М.В. Генерики - лекарственные средства, сочетающие доступность и качество.

http://www. roche. com. ua/farma_news_generic_2. shtm l

46-47. Verkman A. S. 2004. Drug discovery in academia. Am J. Physiol Cell Physiol. 286:C465-C474.

48. http://iamik.ru/?op=full&what=content&ident=34491

49. http://iamik.ru/?op=full&what=content&ident=34491

50. Качунов С, Брадинов Б., Симеонова К. и др. 1985. Основы науковедения. М. Наука. 431 стр. С. 215.

51-61. Звартау Э. Э. и Пчелинцев М.В. Генерики - лекарственные средства, сочетающие доступность и качество.

http://www. roche. com. ua/farma_news_generic_2. shtm l 62.

http://www.expert.ru/printissues/ukraine/2006/43/farmacevticheskaya_otrasl/

63. Звартау Э. Э. и Пчелинцев М.В. Генерики - лекарственные средства, сочетающие доступность и качество.

http://www. roche. com. ua/farma_news_generic_2. shtm l

64-67 http://russia-today. ru/2006/no_08/08_Duma_4. htm

68. www.tpprf.ru/img/uploaded/2007032210264871 .doc

69-70. http://finance.rol.ru/news/article0039F/default.asp?news=927 71-72. http://russia-today.ru/2006/no_08/08_Duma_4.htm


10.09.07, anatol

Редакционная политика Управление сайтом
Новый сайт движения! >>>